Resumen: Conceptos de toxicología

📋 Esquema del Curso

1. Conceptos toxicológicos fundamentales
2. Peligro, riesgo y seguridad
3. Exposición, dosis e intoxicación
4. Clasificación de las intoxicaciones
5. Efecto, respuesta y tiempo
6. Curvas dosis-respuesta y umbrales
7. Potencia, pendiente y letalidad
8. Toxicidad aguda y clasificación CLP
9. Dosis repetidas y adversidad
10. Puntos de partida y valores guía
11. Variabilidad y márgenes de seguridad
12. Efectos y reacciones a medicamentos

📖 1. Conceptos toxicológicos fundamentales

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Toxicología: Ciencia que estudia las sustancias químicas y los fenómenos físicos, naturales y artificiales que producen alteraciones fisiológicas, sus mecanismos, los medios para contrarrestarlas y los procedimientos para detectar, identificar y determinar los agentes y valorar su toxicidad.
• Xenobiótico: Sustancia ajena al organismo o no integrada en su composición normal, sin que ello implique toxicidad.
• Tóxico: Agente químico, físico o biológico capaz de producir un efecto adverso bajo determinadas condiciones.
• Toxicidad: Capacidad de causar daño en relación con la dosis, la vía, la distribución temporal, el tipo y la severidad del daño, el tiempo necesario para producirlo, el organismo afectado y otras condiciones intervinientes.
• Toxina: Sustancia tóxica producida por un organismo vivo; ejemplos son la toxina botulínica, la tetradotoxina y la amanitina.

📝 Puntos esenciales

• Una misma sustancia puede ser xenobiótica y tóxica, pero solo algunas sustancias tóxicas son toxinas.

• La máxima clásica atribuida a Paracelso (1493-1541) es «Dosis sola facit venenum», que expresa que la dosis hace el veneno.

💡 Truco mnemotécnico

Xenobiótico describe relación con el organismo; tóxico, capacidad de daño; toxina, origen biológico.

📖 2. Peligro, riesgo y seguridad

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Seguridad: Elevada probabilidad de ausencia de daño bajo condiciones concretas de uso o exposición, equivalente a un riesgo suficientemente bajo en esas condiciones.

★ Imprescindible

📌 El peligro expresa la posibilidad intrínseca de causar daño, mientras que el riesgo expresa la probabilidad de daño en función del peligro y de la exposición real.

Complementos

📐 Fórmula - $\text{Riesgo} = f(\text{peligro},\text{exposición})$

• La toxina botulínica puede tener peligro intrínseco alto y, con una exposición relevante muy baja, riesgo bajo en esa situación.

• La seguridad de una sustancia depende de la dosis, la vía, la frecuencia y la duración de la exposición.

💡 Truco mnemotécnico

El peligro pregunta si puede causar daño; el riesgo, qué probabilidad hay bajo una exposición concreta.

📖 3. Exposición, dosis e intoxicación

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Exposición: Situación en la que una sustancia puede incidir por cualquier vía sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana.
• Dosis: La dosis expresa la cantidad de sustancia recibida por el organismo, mientras que la exposición describe el contacto con ella.
• Intoxicación: Proceso patológico causado por una sustancia exógena o endógena, con manifestaciones clínicas o alteraciones subclínicas.

★ Imprescindible

• La exposición se caracteriza por:
  • la magnitud
  • la duración
  • la frecuencia

📌 La intoxicación local produce daño en el lugar de contacto, mientras que la sistémica requiere absorción, distribución y llegada del tóxico o de un metabolito activo a un órgano diana.

Complementos

• La dosis inhalada externa se estima multiplicando la concentración por el volumen respirado, y la dosis externa por kilogramo se obtiene dividiendo la cantidad recibida por el peso corporal.

• Al respirar 10 m³ de aire con 1 mg/m³ de sustancia se inhalan 10 mg; en una persona de 70 kg, la dosis externa inhalada es 0,14 mg/kg y la dosis interna depende de la fracción absorbida.

💡 Truco mnemotécnico

Contacto → cantidad recibida → dosis externa → fracción absorbida → posible daño.

📖 4. Clasificación de las intoxicaciones

★ Imprescindible

• Los ejes de clasificación son:
  • gravedad
  • tiempo de exposición
  • lugar de acción
  • inicio y duración
  • reversibilidad
  • acumulación
  • etiología

📌 La gravedad clínica se clasifica como leve, moderada o grave según la repercusión clínica, no según el tiempo de exposición.

• El curso temporal puede ser:
  • agudo
  • subcrónico
  • crónico
  • recidivante

📌 La duración de la exposición, la latencia hasta el efecto y la duración del efecto son variables independientes.

Complementos

• La gravedad se clasifica en:

  • leve: síntomas limitados sin compromiso importante de órganos ni riesgo vital
  • moderada: alteración clínica relevante que requiere tratamiento, valoración o vigilancia
  • grave: amenaza vital o fallo orgánico

• La exposición aguda comprende una o varias exposiciones en un periodo de 24 horas o menos y puede causar efectos inmediatos o retardados.

• En estudios de dosis repetidas, la guía OECD 407 utiliza 28 días y la OECD 408 utiliza 90 días.

📌 Los efectos pueden ser locales, sistémicos o mixtos; los sistémicos requieren absorción y llegada del agente al órgano diana, mientras que los mixtos combinan acción local y sistémica.

• El inicio puede ser inmediato o latente, el efecto transitorio o persistente, y el daño reversible o irreversible; además, puede acumularse el tóxico o sumarse el daño.

• La etiología puede ser accidental, medicamentosa, alimentaria, intencionada u otra, como dopaje o consumo recreativo, y orienta la prevención.

📖 5. Efecto, respuesta y tiempo

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Efecto: Cambio biológico producido por una sustancia en un individuo que modifica algún mecanismo bioquímico o alguna función fisiológica.
• Respuesta: Porcentaje de la población que manifiesta un efecto definido, clasificando a cada individuo como respondedor o no respondedor.

★ Imprescindible

• 🔄 La evolución temporal del efecto comprende: absorción y distribución tras la administración, latencia hasta que la concentración en la diana supera un nivel funcional, aumento del efecto hasta un máximo, desaparición por redistribución, metabolismo, eliminación o adaptación

Complementos

• La dosis suele expresarse como cantidad de sustancia por kilogramo de peso corporal, por ejemplo en mg/kg, y también puede expresarse por superficie corporal en mg/m².

💡 Truco mnemotécnico

Efecto mide cuánto cambia un individuo; respuesta, qué proporción de la población cumple el criterio.

📖 6. Curvas dosis-respuesta y umbrales

★ Imprescindible

• Para convertir una medida gradual en una respuesta cuantal se fija un punto de corte y se clasifica a cada individuo como respondedor o no respondedor según lo alcance.

• La respuesta cuantal de una población refleja la distribución de los umbrales individuales: al aumentar la dosis responden primero los individuos más sensibles y después los más resistentes.

Complementos

• El efecto gradual puede representarse con una curva hiperbólica o sigmoidea; en ambas, el efecto aumenta con la dosis hasta aproximarse a un máximo y entrar en meseta.

• Si se define como respuesta una inhibición enzimática igual o superior al 25 %, solo se clasifican como respondedores los individuos que alcanzan ese criterio.

• La variabilidad puede depender de:

  • la especie
  • la población
  • la genética
  • la edad
  • la fisiología
  • las exposiciones concomitantes

• En una distribución normal, los intervalos de una, dos y tres desviaciones estándar alrededor de la media comprenden respectivamente el 68,3 %, el 95,5 % y el 99,7 % de los valores.

• La campana muestra cuántos individuos empiezan a responder en cada intervalo de dosis, mientras que la sigmoide muestra el porcentaje acumulado que ya ha respondido.

• La escala logarítmica separa las dosis bajas y comprime las altas; si los umbrales son aproximadamente normales en log(dosis), el tramo P16–P84 de la curva acumulada resulta casi lineal.

💡 Truco mnemotécnico

Umbrales individuales distintos → nuevos respondedores → respuesta cuantal acumulada.

📖 7. Potencia, pendiente y letalidad

🔑 Conceptos clave y definiciones

• DL₅₀: Dosis que causa la muerte al 50 % de una población experimental bajo condiciones definidas y caracteriza toxicidad aguda, no una dosis letal individual exacta.

★ Imprescindible

📌 En datos cuantales, DE₅₀ es la dosis a la que responde el 50 % de los individuos; en datos graduales, DE₅₀ es la dosis que alcanza el 50 % del efecto máximo.

📌 Una curva desplazada a la izquierda indica mayor potencia porque alcanza el mismo efecto con una dosis menor, pero no demuestra mayor eficacia ni mayor toxicidad.

• Una pendiente alta indica que pequeños aumentos de dosis producen grandes cambios de respuesta en un intervalo estrecho, mientras que una pendiente baja refleja una transición gradual y mayor dispersión de sensibilidades.

Complementos

• La DL₅₀ depende de:
  • la especie o cepa
  • la vía de administración
  • el tiempo de observación

📌 Cuando dos curvas se cruzan, el orden de potencia depende del nivel de respuesta comparado y debe indicarse el punto, como DE₁₀, DE₅₀ o DE₉₀.

💡 Truco mnemotécnico

La posición indica potencia; la pendiente, brusquedad de transición; ninguna equivale por sí sola a toxicidad.

📖 8. Toxicidad aguda y clasificación CLP

★ Imprescindible

• El CLP clasifica la toxicidad aguda en cuatro categorías por vía y estado físico: para vía oral, los límites son ≤5, >5–50, >50–300 y >300–2000 mg/kg; para vía cutánea, ≤50, >50–200, >200–1000 y >1000–2000 mg/kg. - Reglamento (CE) n.º 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo (CLP), Anexo I, 2008

Complementos

• Las guías OECD 420, 423 y 425 emplean métodos de dosis fija, escalado por grupos pequeños o dosificación secuencial, en lugar de buscar suficientes muertes para calcular una DL₅₀ exacta. - Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. Test Guidelines 420, 423 y 425

• Los métodos actuales de evaluación aguda priorizan reemplazo, reducción y refinamiento del uso de animales y observan signos de toxicidad para asignar categorías.

• En el CLP, las categorías de toxicidad aguda por inhalación para gases son ≤100, >100–500, >500–2500 y >2500–20000 ppmV durante 4 h; para vapores son ≤0,5, >0,5–2, >2–10 y >10–20 mg/L durante 4 h. - Reglamento (CE) n.º 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo (CLP), Anexo I, 2008

• La categoría 1 del CLP corresponde a la toxicidad aguda más alta y la categoría 4 a la menor de las cuatro.

📖 9. Dosis repetidas y adversidad

★ Imprescindible

📌 NOEL y LOEL distinguen ausencia de cualquier efecto observado de presencia del efecto más bajo; NOAEL y LOAEL distinguen ausencia de efecto adverso de presencia del efecto adverso más bajo.

• Una dosis puede ser simultáneamente LOEL y NOAEL cuando produce un cambio medible que todavía no es adverso.

• NOEL, LOEL, NOAEL y LOAEL son dosis realmente ensayadas en un estudio y no identifican necesariamente el umbral biológico exacto.

Complementos

• En un estudio con dosis de 1, 5 y 25 mg/kg/día, 1 mg/kg/día es el NOEL, 5 mg/kg/día puede ser LOEL y NOAEL a la vez, y 25 mg/kg/día es el LOAEL.

📌 El NOAEL no equivale al LOAEL dividido por 10, porque ambos dependen de las dosis ensayadas y el factor 10 puede ser un factor de incertidumbre, no una identidad biológica.

📖 10. Puntos de partida y valores guía

★ Imprescindible

📌 Para muchos efectos no genotóxicos se asume un umbral por debajo del cual no se espera un efecto adverso relevante; para carcinógenos genotóxicos suele adoptarse prudentemente un enfoque sin umbral o un margen de exposición.

• Un valor guía se obtiene eligiendo un punto de partida experimental, como el NOAEL, y dividiéndolo por el producto de los factores de incertidumbre pertinentes para obtener un valor como la IDA o la RfD.

📌 IDA, IDT y RfD son valores de exposición oral prolongada; RfC es una concentración inhalatoria para exposición continua y ARfD protege frente a una exposición oral en una comida o en 24 horas o menos.

Complementos

• Entre los factores de incertidumbre habituales se encuentran 10 para extrapolar de animal a humano y 10 para proteger a personas más sensibles; se añade otro factor solo cuando los datos lo justifican.

• Los factores pueden cubrir:

  • extrapolación interespecie
  • variabilidad intraespecie
  • duración insuficiente
  • uso de un LOAEL como punto de partida
  • base de datos incompleta

• Con un NOAEL de 5 mg/kg/día y un factor de incertidumbre total de 1000, la IDA calculada es 0,005 mg/kg/día.

💡 Truco mnemotécnico

Punto de partida experimental → factores de incertidumbre justificados → valor guía.

📖 11. Variabilidad y márgenes de seguridad

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Índice terapéutico: El índice terapéutico es el cociente entre la dosis tóxica mediana y la dosis efectiva mediana, $IT = DT_{50}/DE_{50}$.
• Margen de seguridad: El margen de seguridad compara la dosis tóxica que afecta al 1 % con la dosis eficaz para el 99 % de la población, $MS = DT_{1}/DE_{99}$.
• Selectividad: Afecta más a una especie, célula, órgano o proceso que a otros semejantes.

★ Imprescindible

• La sensibilidad a la TCDD varía enormemente entre especies: la DL₅₀ oral en cobaya es del orden de 1 μg/kg y en hámster sirio es del orden de 3000 μg/kg o más, una diferencia aproximada de 10³–10⁴ veces.

Complementos

• La variabilidad humana puede depender de:

  • genética
  • edad
  • enfermedad
  • nutrición
  • microbiota
  • coexposiciones

• Si DE₅₀ = 10 y DT₅₀ = 100, el índice terapéutico es 10.

• Si el margen de seguridad es menor que 1, puede aparecer toxicidad en personas sensibles antes de alcanzar eficacia en casi toda la población.

📌 Dos sustancias pueden tener el mismo índice terapéutico y márgenes de seguridad distintos porque las pendientes de sus curvas y el solapamiento de sus colas pueden diferir.

💡 Truco mnemotécnico

El índice terapéutico compara medianas; el margen de seguridad compara eficacia casi general con toxicidad en sensibles.

📖 12. Efectos y reacciones a medicamentos

🔑 Conceptos clave y definiciones

• Reacción adversa: RD 577/2013, 2013 - Respuesta nociva y no intencionada a un medicamento, con sospecha razonable de relación causal; no es necesario demostrar la causalidad antes de notificarla.

★ Imprescindible

📌 El efecto colateral es una acción farmacológica paralela, el efecto secundario es una consecuencia indirecta del efecto principal y el efecto adverso describe un resultado nocivo o indeseado con independencia del mecanismo.

📌 La idiosincrasia es una respuesta inusual o desproporcionada, la alergia o hipersensibilidad tiene mecanismo inmunológico y la intolerancia es una respuesta exagerada a dosis normalmente toleradas que no es necesariamente inmunológica.

Complementos

• La atropina puede producir sequedad de boca, retención urinaria, midriasis y taquicardia por acciones farmacológicas paralelas sobre receptores muscarínicos.

• Ejemplos de efectos secundarios son:

  • disbiosis por antibióticos
  • hipocalemia por diuréticos
  • retención hidrosalina por corticoides

• La definición europea actual de reacción adversa incluye usos fuera de autorización y errores de medicación.

📊 Tablas de síntesis

Clasificación de la intoxicación

Efectos adversos a medicamentos